周術期、ICU重症患者における血糖管理

周術期、ICU重症患者における血糖管理　　　 麻酔科モーニングカンファ　20081226

周術期・ICUにおける高血糖
手術侵襲をうける周術期患者や敗血症などの重症患者においては、高 血糖がみられることが多いが、過去においては、高血糖は生体侵襲に対する神経内分泌反応によるストレス応答であり、脳、赤血球、障害組織へのブドウ糖供給 を行う適応反応と考えられ、周術期管理、ICUでは低血糖による中枢神経障害のリスクの懸念から厳密な血糖管理はなされず、随時血糖 値150〜200mg/dlが管理値とされてきた。
しかし、高血糖は創傷治癒、脳血管障害における臨床予後悪化、周術 期感染症などにおけるリスク因子であることが報告されている。また2000年代に入り、周術期管理、ICUにおいても血糖管理をより厳格に実施することに より術後合併症及び死亡率が減少するとする報告がなされ、強化インスリン療法 Intensive Insulin Therapy IITとして厳格な血糖管理を行う流れができた。

強化インスリン療法の根拠
○Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al: Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 345:1359-1367, 2001

APACHEⅡスコア9レベルの外科ICU患者1,548名を対象。 血糖値の管理目標を80〜110mg/dlに置き管理するintensive treatment群と、従来の180〜200 mg/dlで管理したconventional treatment群を比較。結果は、ICU在室中死亡率（4.6％ vs 8.0％、p＜0.04）、入院死亡率（7.2％ vs 10.9％、p＝0.01）、ICU在室中の敗血症（22.4％ vs 26.7％、p＝0.003）、重症多発神経障害の発症（28.7％ vs 51.9％、p＜0.001）等多くの項目でintensive treatment群に改善がみられた（図）。

（図）外科ICU患者での血糖コントロール値の差によるその後の生命予後をカプランー マイヤー曲線で示した累積生存率
A：ICU生存退室患者の比較（群間に有意差あり：p＜0.04）
B：生存退院患者の比較（群間に有意差あり：p＜0.01）

○Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al: Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 31:359–366, 2003

APACHEⅡスコア23レベルの内科系ICUの患者1200人を対象。intensive treatment群（血糖値80〜110 mg/dL [4.4〜6.1 mmol/L] にする）とconventional treatment群（血糖値が 215 mg/dL [12 mmol/L] を超えた場合にインスリンを投与し 180 mg/dL [10 mmol/L] 未満は注入量を漸減）を比較。患者の 16.9%に糖尿病の既往。intensive treatment群で急性腎不全合併率、人工呼吸管理期間、ICU管理期間が有意に減少、特にICU 在室日数が 3 日以上の患者 767 例では，強化インスリン療法を受けた 386 例の院内死亡率は 52.5%から 43.0%に低下した。

○Finney SJ, Zekveld C, Elia A, et al: Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA 290:2041-2047, 2003

外科、内科患者523人対象（85.1％が心血管術後患者、16.4％の糖尿病患者含む）
重症患者度やICU死亡率はインスリン投与量の増加と正の相関にあり、血糖値145~200mg/dlの管理と比較し、血糖値144mg/dl以下の管理ではICU死亡率が有意に低下したと報告。

2004年初版Surviving Sepsis Campaign guidelines（SSCG）米国集中治療医学会・欧州集中治療医学会
以上の報告と、それらをメタ解析した結果、死亡率・有病率をともに 減少させるには110mg/dl以下を目標とする必要があるがそれにより低血糖発生率が有意に上昇し、110~150mg/dl目標では死亡率を有意に減 少でき有病率に低下も有意に減少せず低血糖発生率も増加しないと結論された。
これらの報告をうけ、血糖値管理はインスリンとは独立した因子としてICU重症患者の死亡率低下、生命予後改善に重要な要素であると考えられるようになり、敗血症における推奨管理血糖値を150 mg/dL（8.3mmol/L）未満とするガイドラインが発表された。

2008年改訂版SSCG
・高血糖を伴うICU患者、重症敗血症では血糖降下目的でインスリン持続静注を行う（Grade1B)
・インスリンの持続投与の目標血糖値は150 mg/dL未満を推奨（Grade2C)
・インスリン持続静注を行う全例でグルコース負荷を行い、血糖値とインスリン投与速度が安定するまでは1-2時間毎、安定後は4時間毎に血糖測定（Grade1C)
・毛細血管からの血糖値測定は、動脈血や血漿グルコース濃度と解離しやすく要注意（Grade1B)
　　　推奨度1（強く推奨）2（弱く推奨）／evidence grade A（高）-D（低）

強化インスリン療法の問題点　低血糖
強化インスリン療法ではインスリン投与により厳格な血糖管理を目指すが、必然的に低血糖のリスクがある。
2003年4月から2005年6月までにドイツの18施設 の大学病院ICUで検討されたVISEPトライアル（the Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis trial）では、intensive insulin therapy群の28日死亡率は24.7%、conventional therapy群の28日死亡率は26.0%とintensive insulin therapy群に死亡率減少傾向を認めるものの有意差は認められていない。一方でintensive insulin therapy群で17%の低血糖合併を認め、conventional therapy群の4.1%と比較して有意に高い低血糖合併の危険性が示唆され、強化インスリン療法による低血糖合併の危険性を示した。
糖尿病罹患患者では、強化インスリン療法が無向であるばかりか有害となる可能性があるとする以下の報告もあるため、150 mg/dLレベルの血糖値管理を目標とするのが良いと考えられている。
・Van den Berghe G, Wilmer A, Milants I, et al: Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benefit versus harm. Diabetes 55:3151-3159, 2006
・Rady MY, Johnson DJ, Patel BM, et al: Influence of individual characteristics on outcome of glycemic control in intensive care unit patients with or without diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 80:1558-1567, 2005

持続血糖値モニタリング
強化インスリン療法中の低血糖の回避には、頻回 の血糖測定、インスリン投与量の調節を要するが、間欠的血糖測定による強化インスリン療法では低血糖イベントは一定の頻度で避けられないと考えられてい る。この問題の解消には、持続的血糖モニターが有用と考えられ、臨床応用にむけ開発研究中である。
皮下脂肪糖濃度が血糖値と正の相関を示すことを利用した皮下グルコースセンサー、腸液を用いた微量持続解析、動脈圧ラインからの持続測定などが検討されている。人 工膵臓STG-22(日機装、東京、日本)による持続的血糖モニターの精度を検証したThe accuracy of continuous blood glucose monitor during surgery　Anesth Analg 2008;106:160-3では、持続的に測定される血糖値は、同時に間欠的に測定した血糖値と 21％の範囲内で一致し、術中血糖モニター、強化インスリン療法に有用である可能性を示している。

参考　Continuous Glucose Monitoring and Intensive Treatment of Type 1 Diabetes
The Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group NEJM 2008
成人1型糖尿病で持続的血糖モニターが血糖コントロールを改善したと報告。以下のような持続血糖測定器を使用した。

参考図書
ICUとCCU集中治療医学　vol.31 No.7 特集：集中治療・周術期管理と長期予後
　　　　　　　　　　　　vol.32 No.9 特集：改訂版Surviving Sepsis Campaign guidelinesをめぐって
臨床麻酔　vol.31/No.1(2007-1)　周術期の血糖管理　
　　　　　　　　/No.6(2007-6)　周術期の血糖コントロールの意義